Dans le manga Naruto, Orochimaru apparaît dès l'examen Chuunin (Début : Épisode 20 en animé) mettant en jeu tous les aspirants ninjas (Genins) de tous les villages. Il est l'un des trois ninjas légendaires (Sannins) du village de Konoha, avec Jiraya et Tsunade. Il a déserté le village après la nomination du 4e Hokage, et en veut au 3e Hokage au point de tenter de le tuer pour ne pas l'avoir nommé à la place. Il a entraîné Anko Mitarashi, la responsable de la seconde épreuve de l'examen ninja. Il est très dangereux.
Il faisait autrefois partie de l'organisation secrète Akatsuki, une organisation clandestine de très puissants ninjas ayant trahi leur pays respectif, comme Kisame Hoshigaki ou l'extrêmement puissant Itachi Uchiwa. C'est parce que ce dernier est plus fort que lui qu'Orochimaru a quitté Akatsuki.
Orochimaru est toujours accompagné de Kabuto, un espion du village du son implanté au sein de Konoha. Son but final est d'apprendre tous les jutsus existants, et il a développé pour cela une technique interdite lui permettant de transférer son âme de corps en corps. Cette technique ne peut être utilisée que tous les trois ans. Il convoite le Sharingan du clan Uchiwa. De plus, le chakra d'Orochimaru est de couleur violet. Comme le violet est une association de bleu et de vert, on peut donc penser que le chakra d'Orochimaru, qui est unique, est un mélange de chakra commun (bleu) et de chakra qui permet de guérir (vert). Une rumeur dit qu'il serait immortel
